Na scénu sa vracia Nathan Spencer v pokračovaní úspešnej akčnej klasiky od Capcomu. Prešlo 10 rokov od udalostí pôvodnej hry, počas ktorých sa osud "Rad" Spencera odvíjal od zlého k horšiemu. Bol zradený vlastným veliteľom Super Joeom, bionická ruka mu bola odstránená a bol odsúdený na smrť za zločiny, ktoré nespáchal.
V deň jeho popravy však teroristická skupina Bio-Rain aktivuje experimentálnu zbraň v Ascension City a Joe nemá inú možnosť, iba navrhnúť Spencerovi dohodu - ak porazí teroristov, očistí sa jeho meno. Spencer tak získava novú bionickú ruku a vrhá sa do boja...